2015. szeptember 10-12. között Budapesten került megrendezésre az ESH (European School of Hematology) szervezésében az Acute Myeloid Leukemia Molecular and Translational: Advances in Biology and Treatment című nemzetközi konferencia. Az AML-t vizsgáló neves kutatóközpontok (a teljesség igénye nélkül: Stanford, Cambrige, Párizs, Heidelberg) vezetői kutatói/oktatói számoltak be jelenlegi eredményeikről. A két és fél napos színes programmsorozat tíz plenáris ülést, egy szatellit szimpóziumot, poszterszekciót, illetve pénteken és szombaton reggel “Meet the expert” részt foglalt magába. Az első napon rögtön a “Mikrokörnyezet” került a középpontba. Kousteni és mtsa-i az osteoblastok leukemogenezisben betöltött szerepét, ezen belül a mutált B-catenin a Jagged1-Notch szignálútvonal aktiválásán keresztüli hemopoetikus őssejt (HSC) progenitorokban indukált malignus változásokat mutatták be. Vizsgálataik alapján MDS/AML-ben szenvedő betegek 38%-ban ezen útvonal aktivációja kimutatható. Ismert, hogy a krónikus myeloproliferatív kórképek (MPN) pre-leukémiás állapotnak felenek meg. Mendez-Ferrer és munkacsoportja a mutált HSC szerepét vizsgálják MPN és AML-s mintákon. A mikrökörnyezet szerepének többfunkciós szerepét mutatja, hogy amíg nestin pozitív sejtek arányának csökkentése az MPN akcelerációjához, addig AML-ben a leukémiás klón számának csökkenéséhez vezethet. Majeti és Shlush professzorok előadásaiban a hemopoesis/pre-leukémiás HSC klonális evolúciójának szerepére hívták fel a figyelmet illetve, hogy a “landscaping” génekben (DNS metiláció, hiszton modifikáció) kialakuló mutációk jelentkeznek korábban, majd ezeket követően jóval később a “proliferativ” géneké (FLT3, KRAS). A “Genomika” szekcióban Walter és mukacsoportja a de novo- és a szekunder AML genomikus feltérképezésével és tumorklonalitás vizsgálatával kapcsolatos eredményeiket prezentálták. MDS -s betegek mintáin végzett ultraszenzitív barcode assay szekvenálással (1 kóros sejt:1600 sejt között) azt találták, hogy a detektált ritka szubklónok a kontroll szekunder AML-s mintákban 50%-s expanziót mutattak. Abdel-Wahab és mtsa-i splicosoma génmutációk szerepét vizsgálják az AML patogenezisében és terápiájában. E7107 splicosoma inhibitorral végzett állatkísérletek során az SRSF2 mutáns (“gain of function”) egerek szignifikánsan jobban reagáltak, mint a vad típusú mutációval rendelkezők. Papaemmanuil és munkacsoportja 1540 AML-s beteg vizsgálata során összesen 111 génhibát, és ezáltal 5234 patológiás útvonal lehetőségét vetik fel, és ezen eredmények alapján legalább 11 különböző prognózisú molekuláris alcsoportot különítenek el. A “Genomika és Epigenomika” szekcióban Bernard professzor a cytosin metiláció dysregulációjának fontosságára hívta fel a figyelmet, amelyben a TET2 és DNMT3A gének funkcióvesztés általi mutációinak szerepe döntő. Kóros DNMT3A a de novo AML-s esetek 25%, felnőttkori T-ALL 16%-ban mutatható ki, mutált TET2 de novo AML-ben 15%, T-sejtes lymphomákban 10%, B-sejtes lymphomákban 2%-ban mutatható ki. A mutáns fehérjék által termelt 2-hydroxyglutarate célpont (AG221-Agios) és biomarker egyaránt lehet. Az “Epigenetikus terápia” szekcióban Huntley professzor a BET fehérjék (BRD2, BRD3, BRD4) gátlásával kapcsolatos eredményeiket mutatta be. Ismeretes, hogy ezen fehérjéknek az AML-s klón fenntartásában van kiemelkedő szerepük. Zuber és munkacsoportja vizsgálatai alapján a BRD4 gátlása ígeretes célpont lehet AML-ben (MYC onkogén gátlásán keresztül fejti ki a hatását ). Mindemellett mixed lineage leukemiában (MLL) a HOX géncluster és CDK6 gátlásával szerzett tapasztalatokról is hallhattunk. A második napon az “Immunoterápiás célpontok”-ra helyződött át a hangsúly. Dipersio és munkatársai egy új CD3xCD123 DART (Dual-Affinity-Re-Targeting, bispecifikus antitest alcsoport) szerepét vizsgálják, amely a CD123 pozitív AML-s esetkben jó terápiás lehetőségnek mutatkozik. Subklewe az AMG 330-al (anti-CD33) kapcsolatos eredményeit mutatta be, amelyek egy új bispecifikus T-sejt kötő antitest (BiTE). Relabáló/refracter AML-s betegeknél 2015-ben indult fázis I vizsgálatban kipróbálás alatt állnak (PD1-gátlóval kombinációban terveznek a közeljövőben vizsgálatot elindítani). Az “AML megelőző állapotok” közül először a súlyos congenitális neutropeniával (SCN) kapcsolatban hallhattunk előadást. A CSF3 receptor génmutciója a C-terminus rövidülésével jár, melyet a RUNX1 mutációja, majd MDS/AML kialakulása követhet. Fanconi anemiával kapcsolatos kutatásait Soluier professzor ismertette, a betegség leginkább szekunder MDS/AML képében jelentkezik (transzlokáció 1-3-7-s kromoszómákon), a “de novo” AML-re típusos transzlokációk nem alalkulnak ki. Down szindrómás betegek egyötödénél AML alakul ki 4 éves kor előtt, amelyben a GATA1 transzkripciós faktor mutációjának tulajdonítanak nagy szerepet. Eber és munkacsoportja CHIP-el (clonal hematopoesis of indeterminate potential) kapcsolatos előadása számomra érdekes eredményeket mutatott be. 17.000 2. típusú diabetes mellitusban szenvedő beteg genom szekvenálása során azt találták, hogy az elétkor előrehaladásával bizonyos mutációk (leginkább:DNMT3A-TET2-ASXL1-TP53-JAK2:legkevésbé) gyakorisága nő, illetve ezzel együtt a hematológiai mailgnitások rizikója is emelkedik (mellesleg a stroke rizikójának fokozódása is kimutatható volt). A “Minimális reziduális betegség biológiája” szekció főleg az MRD negatívitás kérdését, illetve ennek “mélységének” mérését taglalta. A LAIP-ok (Leukemia Associated ImmunoPhenotypes) a normál és a regenerálódó csontvelőben is jelen vannak, ugyanakkor AML-ben aberráns kombinációban mutathatóak ki (flow cytometriás-FC- eljárás). LAIP-ok döntően panleukocyta markert (CD45), primitív markereket (CD34, CD117, CD133), myeloid antigéneket (CD33, CD13), illetve egy vagy több markert, vagy marker kombinációt foglalnak magukba, ezek közül is azokat, amelyek aberráns expressziónak felenek meg. Mindez azért szükséges, mivel a hagyományos MRD negatívás “mélysége” nem elég szenzitív az összes relapszus jelzésére. Ossenkoppele és munkatársai CD34 pozitív AML-s betegek körében a CD34+CD38- kompartmentet vizsgálták FC-al, mint a leukemiás őssejt (LSC) frekvenciájának prediktorát. Ezek alapján egy kiváló prognózisú MRD/LSC kettős negatív csoport, és egy nagyon rossz prognózisú MRD/LSC kettős pozitív csoport különíthető el. Egy 8-színű, 13 antitestet tartalmazó FC analízissel már elérhető lenne az LSC kimutatása, amelyhez multicentrikus vizsgálatot terveznek. A “Molekuláris célpontok” jelentőségét mutatja, hogy három különálló szekciót kitöltöttek. Ismeretes, hogy a 65 év alatti AML-s betegek 40-45% gyógyítható meg, az idős betegeknek pedig csak 10%-a ér el hosszabb távú túlélést. Számos új terápiás lehetőség/új target molekula (AXL, FLT+PIM, CBF, IDH, MDM2, RAS, CRM1, lenalidomide, BCL2) mutatkozik, melyek közül már néhány fázis I. vizsgálat keretein belül elérhető. Azonban mindez arra világít rá, hogy még az út vége messze van ebben az igen heterogén betegségcsoportban, amelyet AML-nek hívunk. Köszönettel tartozom a Magyar Hematológiai- és Transzfuziológiai Társaság Vezetőségének, hogy a regisztációs díjam támogatásával a kongresszuson való részvételemet lehetővé tette, és ezzel szakmai fejlődésemet elősegítette. Azt gondolom minden résztvevő számára rendkívül hasznos volt. Dr. Magyari Ferenc hematológus szakorvosjelölt Debreceni Egyetem ÁOK Hematológiai Tanszék